Chapitre 389
Chapitre 389
La liste que David avait restreinte lors du premier tour se composait de patients répondant aux « exigences minimales pour une participation clinique ».
Il s'agissait d'individus à faible risque, présentant relativement peu de pathologies sous-jacentes et des signes vitaux stables.
Mais cela ne suffisait pas.
« Ces 112 personnes peuvent être assignées à la Phase 2 ou 3 sans problème, mais la Phase 1 est différente. La sécurité n'a pas encore été confirmée. Nous ne savons pas où ni comment la toxicité se manifestera. Nous devons effectuer un nouveau tri pour trouver des patients capables de supporter cela. »
Pour parler franchement, la Phase 1 était un « test de toxicité ».
C'était l'étape où nous confirmions quel type de réactions toxiques apparaissait lors de l'administration du traitement.
Nous devions déterminer la MTD (dose maximale tolérée)..................
Et il n'y avait qu'un seul moyen de la trouver.
« Pour calculer la MTD, nous devons inévitablement augmenter le dosage jusqu'à ce que la DLT (dose limitante de toxicité) soit observée. En d'autres termes, quelqu'un sera inévitablement exposé à la toxicité du médicament. »
La méthode d'un essai de Phase 1 était simple.
Augmenter le dosage en continu jusqu'à l'apparition de la toxicité, et une fois celle-ci constatée, identifier ce point comme la ligne de danger et s'arrêter.
Avec cette approche, la toxicité devait forcément survenir au moins une fois.
Le problème résidait précisément là.
« Personne ne sait à quel point cette toxicité peut être fatale. Si un décès survient... »
L'essai serait suspendu dans son intégralité.
Jusqu'à ce que la cause exacte du décès soit identifiée.
Et personne ne savait si cela prendrait des mois ou des années.
En fin de compte, il n'y avait qu'une seule chose à faire.
Nous devions absolument éviter de provoquer un décès.
En d'autres termes, même si la toxicité apparaissait, nous devions être extrêmement prudents pour sélectionner un groupe de patients capable d'y survivre.
Pour ce faire, les critères de sélection devaient devenir encore plus stricts.
« Le premier critère est la "stabilité immunitaire". »
Lorsqu'un traitement CRISPR était administré, le corps pouvait reconnaître la protéine Cas9 ou le vecteur de livraison comme des substances étrangères.
Cela signifiait que le corps pouvait les considérer comme des envahisseurs et déclencher une réponse immunitaire excessive.
En Phase 2 ou 3, où un dosage sûr avait déjà été confirmé, nous pouvions tolérer ce risque dans une certaine mesure. Mais en Phase 1, où nous explorions la dose maximale, c'était une autre histoire.
« Nous excluons les patients présentant des marqueurs inflammatoires de base élevés. Si la CRP, la ferritine ou l'IL-6 dépassent le seuil, ou s'il existe des antécédents de SRC (syndrome de libération des cytokines) ou d'HLH (lymphohistiocytose hémophagocytaire), le risque est trop élevé. Nous pouvons les garder comme candidats pour la Phase 2 ou 3, mais ils ne doivent pas être inclus dans la Phase 1. »
Selon ce critère, 28 personnes furent éliminées.
Il en restait 84.
« Le deuxième est la fonction de la moelle osseuse. »
La thérapie CRISPR nécessitait de nettoyer temporairement le système immunitaire existant avant d'introduire des cellules immunitaires éditées.
Si les lymphocytes T, les cellules NK et les cellules immunosuppressives existants occupaient l'espace, les nouvelles cellules introduites ne s'implanteraient pas correctement.
Donc, d'abord, par chimiothérapie, les lymphocytes devaient être réduits et la moelle osseuse supprimée.
Ce processus imposait un fardeau important au corps.
Le patient devait être capable de le supporter.
« Nous excluons un taux de neutrophiles (PNN) inférieur à 1 500 et des plaquettes sous 100 000. Même les cas limites doivent être reportés à la Phase 2 ou ultérieure pour des raisons de sécurité. Ici, nous devons envisager le pire scénario. »
Quatorze personnes de plus furent éliminées.
Il en restait 70.
« Troisièmement, la "fonction des organes principaux". »
Tout médicament entrant dans le corps imposait un stress aux organes.
Surtout un traitement qui activait rapidement le système immunitaire, ce qui pouvait déclencher une inflammation systémique.
En Phase 2 ou 3, nous pouvions tolérer un certain degré d'insuffisance organique, mais la Phase 1 était différente.
À ce stade, l'objectif même était de déterminer à quelle dose quelle toxicité émergeait. Si nous incluions des patients dont la fonction organique était déjà instable, il deviendrait difficile de savoir si leur détérioration était due à un cœur déjà endommagé ou au médicament.
« Le débit de filtration glomérulaire doit être de 60 ou plus, la fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure à 55 %, et les enzymes hépatiques dans une limite de 1,5 fois la normale. Sinon, nous devons supposer une capacité de métabolisation insuffisante du médicament. »
Onze personnes de plus furent éliminées.
Il en restait 59.
« Enfin, la "stabilité génomique". »
Il existait une possibilité que les cellules éditées génétiquement provoquent des changements imprévus dans le corps.
Des réarrangements ou des mutations pouvaient survenir.
Et si ceux-ci se transformaient plus tard en cellules cancéreuses ?
Dès que la conclusion émergerait que ce traitement causait un nouveau cancer, l'ensemble du programme clinique serait sans aucun doute arrêté.
Nous ne pouvions pas éliminer ce risque entièrement.
Mais si nous sélectionnions dès le départ des patients présentant moins de facteurs de risque, nous pouvions réduire la probabilité autant que possible.
« Nous excluons les patients présentant une hématopoïèse clonale détectable ou des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs comme p53. Un bagage génétique propre garantit la fiabilité des données. »
Vingt-deux personnes de plus furent éliminées.
La pile de dossiers qui s'était accumulée comme une montagne devint visiblement plus mince.
« Donc, le nombre final restant est... 37. »
Nous avions commencé avec 112 et nous étions descendus à 37.
Maintenant, au sein de ce groupe, nous devions en obtenir neuf qui accepteraient de participer à l'essai.
Nous avions 37 patients à approcher.
Si nous nous y rendions tous les quatre ensemble, cela prendrait trop de temps, alors David et moi, ainsi que Rachel et Jesse, nous sommes séparés pour les rencontrer individuellement.
Avant de nous séparer, j'ai distribué les documents que j'avais préparés.
« Qu'est-ce que c'est ? »
« Des documents dont vous aurez besoin pour les convaincre. Ça aidera de les lire avant de rencontrer les patients. »
Ils ont pris les documents et ont semblé légèrement déconcertés.
« Tu as... préparé beaucoup de choses. »
À leur mine, ils semblaient se demander si de tels documents étaient vraiment nécessaires.
Mais j'ai insisté fermement.
« Ce n'est pas comme avant. Convaincre quelqu'un de rejoindre la Phase 1 ne sera pas aussi facile que vous le pensez. »
Cet essai était complètement différent de la roulette russe que nous avions menée auparavant.
Les patients qui participaient à la roulette russe étaient des gens qui pouvaient mourir à tout moment, prêts à tout risquer.
Mais maintenant ?
Nous demandions à des individus relativement en bonne santé de devenir des sujets pour un test de toxicité.
Et être en bonne santé signifiait être moins désespéré.
C'étaient des gens qui pouvaient se permettre d'attendre la Phase 2 ou 3, plus sûres.
Abandonneraient-ils ce chemin plus sûr pour se lancer dans le test de toxicité le plus dangereux de la Phase 1 dès maintenant ?
Combien feraient un tel choix ?
Pourtant, David et Rachel étaient étrangement optimistes.
« Il y aura certainement des gens qui se porteront volontaires. »
« Au moins neuf... »
Ils en étaient certains.
Ils croyaient sans l'ombre d'un doute que des participants volontaires existeraient.
« Sur quelle base ? »
« Parce que les patients savent que ce n'est que si la Phase 1 réussit qu'un traitement sera disponible pour tout le monde. »
Une stratégie reposant sur la solidarité : « un pas pour tous ».
Un optimisme naïf.
Peu importe à quel point une personne peut être altruiste, quand sa propre vie est en jeu, elle calcule.
Les patients savaient sûrement que quelqu'un devait participer à la Phase 1 pour que la Phase 2 et 3 puissent s'ouvrir.
Mais les humains pensent naturellement que ce « quelqu'un » n'a pas besoin d'être eux-mêmes.
Et en effet, les réactions sur le terrain correspondaient exactement à mes attentes.
Le premier patient que j'ai rencontré était Jake.
Un jeune homme d'une vingtaine d'années, tout juste au début de sa carrière.
Il était plus sensible au risque qu'à l'espoir.
« L'édition génétique... une fois qu'on le fait, c'est définitif, non ? Il n'y a aucun moyen de revenir en arrière... ? »
C'était la réaction à laquelle je m'attendais.
Il était naturel de craindre CRISPR, la première technologie d'édition génétique de ce genre. Jake était particulièrement inquiet de son irréversibilité.
Avec d'autres médicaments, si des effets secondaires apparaissaient, on pouvait simplement arrêter de les prendre. Mais l'édition génétique ?
Une fois l'ADN édité, il le restait pour toujours.
« Et si ce n'est pas la bonne solution ? Si je change mes gènes et que quelque chose tourne mal, il sera déjà trop tard. »
J'avais anticipé la question, donc la réponse est venue immédiatement.
« Il existe déjà de nombreux traitements irréversibles. Si vous subissez une appendicectomie, vous ne pouvez pas remettre l'appendice retiré. La chimiothérapie cause des dommages organiques permanents. Pourtant, nous procédons ainsi parce que c'est mieux que de ne pas traiter du tout. »
« Mais... »
« CRISPR, c'est pareil. C'est juste que ça semble étrange parce que la cible est l'ADN au lieu d'un organe. En substance, ce n'est pas différent de ce que la médecine a toujours fait. »
« Quand même... les gènes, c'est différent. Une fois qu'ils sont modifiés, c'est fini. »
J'avais anticipé cela aussi.
« Ce n'est pas tout à fait la fin. Nous avons inséré un mécanisme de sécurité dans les cellules infusées. Considérez cela comme un bouton d'autodestruction. Si quelque chose tourne mal, nous pouvons éliminer uniquement les cellules éditées avec un médicament spécifique. »
« Il y a... quelque chose comme ça ? »
Avec l'explication technique, j'ai franchi la première ligne de défense.
Mais ensuite, une question inattendue a surgi.
« Si c'est une modification génétique... si j'ai des enfants plus tard, est-ce que ça les affectera aussi ? Genre... est-ce que ça pourrait causer des malformations congénitales... ? »
Il s'inquiétait pour les générations futures.
« ...Ah. »
Je n'avais jamais envisagé la planification familiale, donc j'avais complètement négligé cet aspect.
Mais ma surprise n'a duré qu'un instant.
La question elle-même n'avait aucun sens scientifique.
« Nous éditons uniquement les cellules immunitaires. Des cellules somatiques. Nous ne touchons pas aux cellules germinales comme les spermatozoïdes ou les ovules, donc il n'y a aucune possibilité de transmettre cela à vos enfants. »
« Quand même, on ne sait jamais. Même fumer ou boire peut causer des malformations. Si vous modifiez directement les gènes, comment ça peut être sans danger ? Ça ne semble pas être quelque chose que vous pouvez garantir... »
Un moment qui reflétait le niveau de l'éducation publique américaine.
L'idée que la thérapie cellulaire somatique puisse être héritée par la descendance revenait à s'inquiéter qu'un enfant naisse sans appendice parce que son parent a subi une appendicectomie. Ou croire que si un parent améliorait sa vue avec le LASIK, l'enfant naîtrait avec une meilleure vision.
Mais dire cela directement n'aiderait pas à le convaincre, alors j'ai gardé le silence.
Puis Jake a soulevé une autre question.
« J'ai entendu dire que cet essai est mené au Royaume-Uni. Et que la période d'hospitalisation est assez longue. »
Il était vrai que notre essai était mené au Royaume-Uni.
Et cela entraînait des problèmes pratiques.
« Si je pars pour un ou deux ans, je devrais quitter mon travail... »
La plupart des patients atteints de la maladie de Castleman étaient des « patients à temps partiel » — vivant comme des gens normaux jusqu'à ce que des poussées surviennent. Mais participer à l'essai signifiait devenir un « patient à temps plein ». Cela signifiait abandonner la vie quotidienne et se concentrer uniquement sur le traitement.
Heureusement, j'avais déjà préparé une solution pour cela.
« Bien sûr, nous avons préparé un protocole de compensation séparé pour que vous ne subissiez pas de pertes. Notre fondation appliquera un programme complet de compensation des coûts. »
« Compensation ? »
« Oui. Prise en charge totale du billet d'avion et des frais de subsistance à Londres, et surtout, compensation pour la perte de revenus. »
J'ai déplié les documents et je les lui ai montrés.
« Si vous prenez un congé ou démissionnez en raison de la participation à l'essai, nous compenserons 100 % de votre perte de revenus. Pas seulement sur la base de votre salaire actuel, mais en tenant compte de l'augmentation du coût de la vie à Londres et des coûts d'opportunité. »
Le coût élevé de la vie à Londres, les inconvénients de vivre à l'étranger, les risques d'interruption de carrière — tout avait été calculé.
En fin de compte, le montant que les patients recevraient dépassait le double de leur salaire annuel actuel.
Ils recevraient un traitement à Londres et seraient payés davantage.
Je pensais qu'il serait difficile de refuser.
Mais une fois de plus, j'avais négligé quelque chose.
« Mais si je dois être hospitalisé pendant l'essai... je devrais être loin de ma famille et de mes amis. »
« Famille et amis ? »
Pendant un moment, je n'ai pas compris et j'ai demandé des précisions.
Quitter la maison, pour moi, n'était qu'une question de billet d'avion et de logement.
Je n'avais jamais pensé à cela comme à une séparation d'avec quelqu'un ou à la suspension de toute une vie.
Mais la solution semblait simple.
L'argent.
« Vous pouvez emmener votre famille et vos amis avec vous. Nous couvrirons ces frais également. »
« Ce n'est pas ce que je veux dire... Ils ne peuvent pas quitter leur travail et déménager à Londres juste à cause de moi. »
Le billet d'avion et les frais de subsistance pouvaient être résolus avec de l'argent, mais demander à sa famille et à ses amis d'abandonner des carrières qu'ils avaient construites toute leur vie et de déménager dans un pays étranger était tout à fait différent.
Pourtant, j'ai rapidement proposé une alternative.
« Si nécessaire, nous pouvons aider à trouver des emplois à Londres. »
Avec mon réseau, ce n'était pas impossible.
Médecin, infirmier, assistant de recherche — je pouvais probablement créer des postes liés à l'hôpital.
Je pensais que c'était une offre solide, mais Jake a secoué la tête.
« Non. Je ne veux pas vivre en dépendant de ça. Et ça signifie abandonner tout notre socle de vie... Je ne peux pas demander à ma famille de faire ça. »
« Socle de vie. »
Cela aussi, c'était au-delà de l'argent.
En fin de compte,
« Je vais devoir y réfléchir... »
Malgré mes documents et propositions parfaitement préparés, Jake en est resté là.
Mais je pouvais le dire instinctivement.
Il ne participerait pas.
Le vrai problème résidait dans la question suivante.
« Si je refuse la Phase 1, je peux toujours rejoindre la Phase 2, n'est-ce pas ? »
C'était là.
Le plus grand obstacle à la participation.
Il n'y avait aucune raison impérieuse de rejoindre la Phase 1.
Pourquoi choisir le chemin le plus dangereux alors que la Phase 2, avec des dosages sûrs confirmés, serait plus sûre ?
Je ne pouvais pas les blâmer.
« Si j'étais à leur place, je ferais la même chose. »
N'étais-je pas en train de précipiter cet essai moi-même pour obtenir un traitement plus sûr ?
Si j'étais à leur place et que j'avais le temps d'attendre, j'attendrais aussi la Phase 2.
« Si je refuse maintenant, je peux toujours participer à la Phase 2... n'est-ce pas ? »
Jake a demandé à nouveau.
J'ai hésité.
Si je disais que refuser la Phase 1 signifiait perdre la priorité pour la Phase 2, il pourrait accepter à contrecœur. Cela pourrait même être la persuasion la plus efficace.
Mais,
« Ce n'est pas le cas. »
Peu importe à quel point j'étais désespéré, cela franchirait une ligne.
Leur choix devait être volontaire.
Un consentement véritable, pas une coercition.
« Alors je préfère attendre. Honnêtement, la Phase 2 est plus sûre que la Phase 1. »
La réponse à laquelle je m'attendais.
J'ai hoché la tête silencieusement.
« Compris. »
Dès que je suis sorti, un soupir m'a échappé.
Ce n'était pas un bon début.
« Si c'est comme ça pour moi, alors les autres... ? »
Ne serait-ce pas la même chose ?
J'ai appelé David en premier, mais je suis tombé sur sa messagerie.
Ensuite, j'ai appelé Rachel. Elle a répondu.
Et puis.
Ce qu'elle a dit était inattendu.
[Oui ? Le patient que j'ai rencontré a dit qu'il participerait.]
« ...Participerait ? »
[··· .]
Je n'arrivais pas à y croire.
J'avais préparé tout cela si minutieusement et j'avais quand même échoué, et pourtant Rachel avait réussi.
« Comment diable as-tu réussi à les convaincre ? »