Chapitre 384
« Huit ans............. »
C’était un chiffre que je ne pouvais tout simplement pas accepter.
J’avais obtenu une approbation en « procédure accélérée » de la part du gouvernement britannique.
Cela signifiait un examen accéléré.
Et pourtant, huit ans ?
Dans quel univers était-ce là une « accélération » ?
Alors que mon expression se durcissait, Amelia expliqua calmement la raison.
« C’est dû à la nature même des thérapies CRISPR. C’est totalement différent des médicaments produits en masse dans des usines. »
Une thérapie CRISPR fonctionne en extrayant des cellules du corps de chaque patient, en modifiant leurs gènes, puis en cultivant à nouveau ces cellules avant de les réinjecter dans le corps.
Avec les médicaments conventionnels, vous administrez simplement quelque chose qui a déjà été fabriqué.
Les thérapies CRISPR ne fonctionnent pas ainsi.
Après tout, ce sont des traitements 100 % autologues et personnalisés.
Le processus lui-même exige inévitablement du temps.
Je le savais déjà.
Je le savais, mais............
« Il faut un minimum de trois semaines par patient. Rien que pour extraire les cellules, éditer les gènes et les multiplier jusqu’à obtenir une dose prête à l’emploi, il faut deux semaines............. ensuite, les procédures de test de stérilité et de vérification de la qualité prennent une semaine de plus. »
« N’y a-t-il aucun moyen de compresser ce processus ? »
À ces mots, Amelia secoua fermement la tête.
« Sean, ce n’est pas quelque chose que l’argent peut résoudre. »
« Il n’y a rien que l’argent ne puisse résoudre. Si une telle chose existe, c’est juste que la somme n’était pas suffisante. »
Je refusai de céder.
C’était vrai : y avait-il eu jusqu’ici un seul problème que l’argent n’avait pu régler ?
« Où se trouve exactement le goulot d’étranglement ? Si l’équipement manque, multipliez-le par dix. Si la main-d’œuvre est insuffisante, triplez-la. Prenez ce qui est traité en série et convertissez-le en traitement parallèle pour que tout se fasse simultanément— »
« Non. Cette fois, c’est vraiment différent. C’est une limite biologique. »
Amelia, visiblement frustrée, proposa une analogie.
« S’il faut dix mois à une femme enceinte pour accoucher, est-ce qu’on obtient un bébé en un mois si on réunit dix femmes enceintes ? »
« ...... »
« La vitesse de division cellulaire est une loi de la nature. Peu importe les milliards que vous injectez, vous ne pouvez pas faire croître les cellules deux fois plus vite. »
En y réfléchissant, c’était évident.
Mais en ce moment, mon cerveau ne fonctionnait tout simplement pas correctement.
Huit ans.
Ce chiffre catastrophique était tout ce qui tournait en boucle dans mon esprit.
« Et même une fois la culture cellulaire terminée, vous ne pouvez toujours pas l’injecter immédiatement au patient. D’abord, vous avez besoin d’un conditionnement comme une thérapie de déplétion lymphocytaire pour éliminer les cellules immunitaires existantes, ainsi que des contrôles de base pour les infections, la fonction organique, et ainsi de suite. De la première récolte de cellules à l’injection réelle, peu importe à quel point vous serrez le calendrier, chaque patient a besoin d’au moins un mois. »
En d’autres termes, même si le temps de fabrication du médicament était raccourci, l’attente était inévitable.
Supprimer le système immunitaire existant et effectuer des contrôles de sécurité de base...
Le corps du patient devait être préparé à accepter les nouvelles cellules.
Ce temps-là ne pouvait pas non plus être raccourci avec de l’argent.
Et ce n’était même pas le seul problème.
« Comme vous le savez, la Phase 1 concerne la sécurité, pas l’efficacité. Mais avec des thérapies comme CRISPR qui manipulent les gènes, nous devons être encore plus prudents. La période d’observation doit être bien plus longue qu’avec des médicaments conventionnels. »
Les essais de Phase 1 ne servent pas à voir si le médicament fonctionne ; ils servent à confirmer s’il peut même être introduit dans un corps humain.
Et vous ne pouvez pas simplement injecter un médicament non prouvé à une douzaine de personnes en même temps.
C’est pourquoi le « design 3+3 » est utilisé.
D’abord, vous administrez une faible dose à trois personnes, vous attendez, et si aucun problème majeur n’apparaît, vous augmentez la dose pour les trois suivantes.
Vous avancez étape par étape, comme sur un escalier.
Le problème, c’était le temps d’attente.
« Avec les composés à petites molécules classiques, vous n’avez besoin de vérifier que la toxicité aiguë. Au maximum, deux semaines, et vous passez à la cohorte suivante. Mais CRISPR est différent. Éditions hors cible, aberrations chromosomiques, réactions immunitaires............... tout cela doit être suivi. »
Vous deviez confirmer que les ciseaux génétiques n’avaient pas coupé des sites non intentionnels, que les chromosomes ne s’étaient pas réarrangés de manière inattendue.
Cela signifiait bien plus que de simples analyses de sang : vous deviez extraire des échantillons de moelle osseuse et effectuer un séquençage de nouvelle génération.
« Chaque fois qu’une cohorte termine, vous devez générer des données NGS, les analyser par bio-informatique et obtenir l’approbation du comité de révision............ rien que cela prend un mois. »
Un mois pour fabriquer le médicament, un mois pour gravir une seule marche.
Ce qui prenait deux semaines pour d’autres médicaments nous en prendrait deux pleins mois à chaque fois.
Finalement, je hochai la tête en silence.
« Très bien. C’est pour la Phase 1. Qu’en est-il après ? »
« La Phase 2 n’est pas très différente. En Phase 2, vous évaluez formellement l’efficacité et déterminez la dose optimale où les bénéfices et les effets secondaires s’équilibrent............... pour chaque cohorte, les taux de réponse et la sécurité….même ici, au moins trois ans................ »
Amelia continuait d’expliquer, mais cela m’échappait presque.
Parce que je faisais rapidement les calculs dans ma tête.
« Si c’est le cas........ ? »
Il me restait cinq ans et trois mois.
D’ici là, la thérapie CRISPR ne ferait qu’entrer en Phase 3.
« Alors c’est pour ça. »
Pourquoi ma probabilité de survie n’avait augmenté que marginalement.
【Date de décès : 11 mars 2023】
[Temps restant : 1 908 jours]
[Probabilité de survie : 52,8 % (+2,5 %p)]
Même après avoir sécurisé la technologie révolutionnaire de CRISPR, mon taux de survie n’avait augmenté que de 2,5 %.
Bien sûr, une fois que les essais progresseraient sérieusement, le chiffre pourrait augmenter davantage.........
Mais ce n’était pas ce qui importait en ce moment.
« À ce rythme, il y a de fortes chances que je devienne un patient de Phase 3. »
Ce qui signifie que je recevrais un médicament encore en essais cliniques, pas un médicament entièrement approuvé.
Je finirais par être moi-même un sujet expérimental.
Honnêtement, c’était décevant, mais................
« Ce n’est pas le pire résultat. »
S’il atteignait la Phase 3, l’efficacité du médicament serait déjà prouvée dans une certaine mesure.
La Phase 2 aurait confirmé l’efficacité ; la Phase 3 consistait à affiner la dose, les intervalles d’administration et les effets secondaires.
Cela signifiait que le médicament lui-même fonctionnait.
À tout le moins, je recevrais un médicament efficace.
Pourtant, il y avait une inquiétude.
« Est-ce que le design de la Phase 3 nécessite absolument un groupe témoin sous placebo ? »
Un placebo était, par essence, un faux médicament.
L’« effet placebo », où les symptômes s’améliorent simplement parce qu’un patient croit recevoir un traitement, existe réellement.
Pour exclure cela et mesurer la pure efficacité du médicament, un faux médicament identique en apparence et en administration au vrai devait être donné au groupe témoin...
Ce placebo était administré dans un protocole en double aveugle.
Ni le patient ni le médecin ne savaient qui recevait le vrai médicament.
« En principe, oui. Pour obtenir l’approbation de la FDA, vous avez besoin de données de contrôle comparables. S’il n’y a pas de traitement standard, vous utilisez un placebo ; s’il existe une thérapie approuvée, vous utilisez celle-ci comme contrôle. »
Pour parler franchement, après avoir injecté des centaines de milliards et être arrivé jusqu’ici, la malchance pouvait encore signifier mourir en étant perfusé avec du sérum physiologique.
Mais j’avais quelque chose sur quoi compter.
« Je peux savoir si c’est un placebo ou non. »
Parce que j’avais l’indicateur de probabilité de survie.
Si je recevais un placebo, mon taux de survie resterait inchangé.
Si je confirmais que j’avais été assigné au groupe placebo, je pourrais utiliser tous les moyens nécessaires pour obtenir le vrai médicament.
Cela violerait les principes des essais cliniques et causerait une controverse, mais................
Quoi qu’il arrive, la survie était possible.
Alors que je pensais à cela, l’expression d’Amelia s’assombrit.
« Mais Sean, les huit ans que j’ai mentionnés tout à l’heure supposent vraiment que « rien ne tourne mal ». En d’autres termes, même dans le meilleur des scénarios, cela prend quand même huit ans. »
Elle fit une brève pause, puis continua.
« CRISPR n’est pas juste un autre nouveau médicament. C’est la première technologie de l’histoire humaine qui édite directement les gènes et les introduit dans le corps humain. Si ne serait-ce qu’un seul patient meurt pendant l’essai…. tout s’arrête immédiatement. »
« ....... »
Elle avait raison.
Combien de personnes devenaient hystériques rien qu’aux mots « manipulation génétique » ?
Ajoutez un décès par-dessus ça ?
Les groupes religieux, les organisations civiques et les médias se mobiliseraient tous en même temps.
Appelant cela le prix de l’intrusion dans le domaine de Dieu,
« L’essai sera suspendu jusqu’à ce que la cause du décès soit entièrement déterminée. Personne ne sait si cette enquête prendra des mois ou des années. »
« .... »
En d’autres termes, le décès d’un seul patient pourrait reporter tout le projet indéfiniment.
Si cela arrivait, je pourrais ne jamais voir la Phase 2, et encore moins la Phase 3.
« C’est le pire. »
Non, en y réfléchissant, le vrai pire scénario était un décès pendant la Phase 1.
Si la sécurité de base ne pouvait être prouvée, tout s’arrêterait là.
Pas de Phase 2. Pas de Phase 3.
« C’est pourquoi la Phase 1 est absolument critique. À ce stade, il doit y avoir zéro décès. »
C’était ça.
Pas une seule personne ne pouvait mourir.
Si ne serait-ce qu’une seule mourait, tout l’essai serait fermé.
« Les patients ne doivent pas mourir. »
Les implications de ces mots étaient énormes.
Elles signifiaient que nous devions prendre une direction complètement opposée à tout ce que nous avions fait jusqu’ici.
Dans la « Roulette russe », nous avions délibérément choisi des patients au bord de la mort.
Des gens avec une semaine devant eux au mieux, un mois au plus.
Leur désespoir devenait notre justification.
Quand la mort était déjà inévitable, toute tentative dangereuse pouvait être rationalisée.
Tout reposait sur la prémisse que c’était le choix des patients eux-mêmes.
Mais les essais cliniques étaient un jeu complètement différent.
À partir de maintenant, nous devions sélectionner uniquement des patients qui, absolument, ne mourraient pas.
Au moment où un seul décès surviendrait, tout le plateau pourrait s’effondrer.
« La sélection des patients est le facteur le plus important. Conditions sous-jacentes, fonction organique, statut immunitaire, facteurs de risque génétiques............. s’il y a la moindre trace de risque, ils doivent être exclus de l’essai. »
En d’autres termes, Amelia disait que nous avions besoin de patients « en bonne santé ».
Mais c’était plus facile à dire qu’à faire.
« Trouver des gens en bonne santé dans une association de patients atteints de Castleman, hein................ »
« C’est ça le problème. »
Alors que je laissais échapper un rire amer, Amelia en fit de même.
C’était essentiellement une condition impossible.
« Il n’existe pas de personne en bonne santé diagnostiquée avec la maladie de Castleman en premier lieu. »
La maladie de Castleman n’avait presque aucun symptôme jusqu’à ce qu’une poussée survienne.
Connaître le diagnostic signifiait que le patient avait déjà fait l’expérience d’au moins une poussée.
Et ces poussées étaient tout sauf légères.
La maladie de Castleman était un état où le système immunitaire sombrait temporairement dans la folie, prenant le corps pour un ennemi et lançant un assaut à grande échelle.
Les enzymes hépatiques montaient en flèche à des dizaines de fois les niveaux normaux, les reins perdaient leur fonction, l’exsudat inflammatoire inondait les alvéoles.
Chaque patient diagnostiqué avait connu au moins un épisode où son corps avait été laissé totalement ravagé.
« Pourtant, nous devons restreindre la sélection à des patients relativement plus jeunes avec une réserve organique restante et une récupération immunitaire rapide. Au minimum, en considérant la fonction hépatique et rénale, la capacité pulmonaire et le risque d’infection de base, seuls les patients dont la « condition globale peut supporter cela » devraient figurer sur la liste des candidats. »
Finalement, la tâche était simple.
Aligner tous les patients selon un seul critère : « qui peut endurer le plus longtemps ».
Et la personne chargée de faire cela était un seul homme.
David.
À partir de ce jour, ma routine matinale devint fixe.
Appeler David chaque matin.
« Comment progresse la sélection des patients ? »
[Nous sommes toujours en train de profiler. Quatre-vingts candidats ont passé le premier tri, mais nous devons encore terminer la vérification croisée de la fonction organique et des marqueurs immunitaires avant de finaliser le groupe de candidats.............]
« Combien de temps pensez-vous que cela prendra ? »
[Les examens pour le premier groupe de tri sont presque terminés, mais il y a des patients qui arrivent en retard à cause de leur emploi du temps. En les incluant et en évaluant tout le monde en même temps, même si nous nous précipitons, nous aurons besoin d’au moins une semaine de plus.]
Finalement, plus de temps était nécessaire.
Je comprenais.
Faire venir des centaines de patients en Pennsylvanie, les examiner individuellement et analyser les résultats prenait naturellement tout ce temps.
Mais................
« Haah. »
Au moment où je raccrochai, un soupir m’échappa.
Le fait que tout ce que je pouvais faire était d’attendre et de tuer le temps me semblait insupportablement étouffant.
Le temps était la seule chose qui me manquait le plus.
C’est alors que cela arriva.
Ding !
Une notification d’e-mail retentit.
C’était de la part de Gonzalez.
<Invitation à la soirée de fin d’année de Pareto Innovation>
<« Nuit de la Domination »>
C’était une invitation à une fête.
L’e-mail ajoutait même une note m’exhortant à assister sans faute en tant que « personnage principal de cette année ».
« C’est déjà cette saison................ »
Honnêtement, je n’étais pas d’humeur à afficher de faux sourires dans un endroit comme celui-là en ce moment.
Mais je ne pouvais pas non plus vraiment sauter ça.
Les soirées de fin d’année des hedge funds étaient critiques pour la gestion des LP.
Si je ne me montrais pas, des rumeurs spéculatives se répandraient : « Quelque chose ne va pas avec Pareto ? », « Pourquoi Ha Si-heon n’est-il pas apparu ? »
« Devrais-je rentrer. »
Je tournai la tête.
À ce moment-là, le PDG de CRISPR Medical, qui était à la limite de ma vision, bondit sur ses pieds.
« Veuillez rapporter le statut final. »
« Hein ? Oui ! »
« La production, la logistique, la réglementation et les opérations cliniques sont toutes prêtes. Dès que les patients arrivent, nous pouvons commencer immédiatement ! »
Mon travail en Suisse était terminé.
Le matériel était installé, et avec seulement la sélection des patients restante, il n’y avait aucune raison pour que je reste.
Je hochai la tête.
« Alors je vais retourner à New York. »
« Ah, oui ! Bien sûr. Vous devez être occupé............ ! »
L’expression du PDG s’éclaira visiblement.
Il semblait qu’il détestait vraiment le fait que j’occupe son bureau sans arrêt.
« Préparez un jet privé. »
À ces mots, le PDG parut troublé.
« Un jet privé….vous voulez dire ? »
« Oui. Mon jet est actuellement converti en avion cargo, donc j’aurai besoin d’emprunter le jet de l’entreprise. C’est pour les affaires, donc il ne devrait pas y avoir de problème, n’est-ce pas ? »
« C-ce n’est pas ça............. nous n’avons pas de jet privé. »
Pendant un moment, une légère dissonance cognitive me frappa.
Quel genre d’entreprise n’avait même pas de jet privé ?
Mais je compris bientôt.
« Ce n’est pas de la big pharma. »
Ils n’avaient que des produits en développement et aucun revenu.
Il n’y avait aucun moyen pour la direction de se permettre d’exploiter un jet privé.
Le PDG ajouta précipitamment, confus.
« Je suis désolé ! Je vais réserver la Première Classe de Lufthansa immédiatement. »
« Non. »
Je rejetai cela catégoriquement. Première classe ?
Mon corps frissonna involontairement.
C’était la pire nouvelle que j’avais entendue de toute la journée.