Chapitre 334
À l’époque où nous avons rencontré David pour la première fois et commencé à discuter du développement d’un traitement pour la maladie de Castleman.
La méthode sur laquelle nous nous étions mis d’accord était la prescription off-label.
Comme utiliser le Viagra pour l’hypertension artérielle pulmonaire pédiatrique : réutiliser un médicament existant, approuvé par la FDA, pour une indication totalement différente.
C’est pour ça que c’était de la roulette russe.
Parce qu’il suffisait de trouver le bon pistolet parmi ceux qui existaient déjà et d’appuyer sur la détente.
Mais après Milo, le développement de médicaments est devenu un tout autre jeu.
Car l’analyse génétique de Milo a révélé que la cause profonde de la maladie de Castleman était une mutation du gène WFOXO3A.
Et paradoxalement, même si nous en savions désormais plus sur Castleman, la solution s’est révélée encore plus inaccessible, car aucun médicament ciblant ce gène n’existait nulle part sur Terre.
C’était comme jouer à la roulette russe sans pistolet, pour commencer.
Maintenant, nous devions construire l’arme nous-mêmes avant même de pouvoir faire tourner le barillet.
Mais avant que nous puissions terminer les préparatifs, une patiente est apparue.
« Vous êtes sûr ? »
[Oui. Du moins, d’après les biomarqueurs que nous avons mesurés jusqu’à présent.]
Milo nous a laissé un autre héritage.
Il a laissé derrière lui une sorte d’empreinte qui nous permet d’identifier les patients « roulette russe » très tôt.
Avant, nous devions essayer le premier médicament, puis le deuxième en cas d’échec, et si cela échouait encore, un troisième, en filtrant les patients au fur et à mesure.
Ce qui signifiait qu’un patient devait frôler la mort au moins deux fois avant de gagner le droit d’appuyer sur la détente.
Maintenant, si un patient correspond à la signature cytokinique que Milo présentait, nous le savons immédiatement : c’est un candidat pour la roulette russe.
Et le résultat était clair.
[Un nouveau traitement est absolument nécessaire.]
Nous avions trouvé une patiente qui aurait besoin du troisième traitement.
En réalité, trouver ne serait-ce qu’une seule patiente de ce genre relevait du miracle.
Parce que seulement 2 000 personnes environ développent cette maladie chaque année.
Ce qui représente à peu près 0,0006 % de la population américaine.
Donc, en identifier une seule était déjà une avancée majeure.
Mais…
Le problème, c’était le timing.
Elle est apparue trop tôt.
Nous n’avions même pas l’arme prête.
« Il n’y a aucun moyen de retarder les crises ? Même d’un an… Non, juste six mois. »
Un an.
Si nous pouvions tenir jusqu’à ce que CRISPR soit prêt, nous pourrions tenter une guérison légitime.
Si la patiente était jeune et possédait une bonne résilience physique, elle pourrait probablement endurer une ou deux crises supplémentaires.
Il valait mieux résister aux crises et attendre plutôt que de jouer à l’aveugle.
Mais la voix de David était sombre.
[Si seulement c’était possible, mais les niveaux de cytokines de la patiente sont extrêmement instables. Impossible de dire quand la tempête frappera. Et en plus de ça, cette patiente souffre de complications graves liées à une insuffisance rénale.]
[Même une seule poussée inflammatoire serait fatale. Si nous attendons…]
Elle mourra.
Sans jamais avoir pu appuyer sur la détente.
[Attendre est l’idéal, mais nous n’avons pas ce luxe. Cette patiente n’est pas une candidate pour les meilleures options.]
« Donc… c’est un cas pour le Plan B. »
[Oui.]
Le Plan B.
L’option de secours que nous activons quand la meilleure solution n’est pas possible.
Et je n’étais pas resté les bras croisés en attendant CRISPR.
J’avais construit un système d’urgence en prévision de ce scénario précis.
« Mais avec une insuffisance rénale… les médicaments épigénétiques sont-ils seulement envisageables ? »
Les médicaments épigénétiques.
C’était notre Plan B.
Si CRISPR édite directement l’ADN, les médicaments épigénétiques altèrent indirectement la façon dont l’ADN est lu.
« Nous ne pouvons toujours pas affirmer avec certitude qu’il s’agit d’un défaut structurel de l’ADN. »
L’ADN est comme un fil étroitement enroulé. S’il est trop serré ou trop lâche, il devient illisible.
Les médicaments épigénétiques fonctionnent en manipulant les protéines histones, en desserrant les bobines pour que les gènes puissent être lus à nouveau.
En bref : rendre les gènes illisibles à nouveau lisibles.
[Nous pouvons essayer. Théoriquement, il y a une possibilité. Le problème est…]
« Les effets secondaires. »
[Exactement. Utiliser ce médicament… pourrait en soi être mortel pour une patiente atteinte de Castleman.]
Les médicaments épigénétiques ne peuvent pas cibler des régions spécifiques avec précision.
Cela signifie qu’ils ne desserrent pas seulement les gènes nécessaires : ils agissent sans distinction sur tout le génome.
Il n’y a aucun moyen de prédire quels gènes seront affectés.
Et l’essence de la maladie de Castleman est un système immunitaire en surrégime.
Et si ce médicament altérait les gènes liés au système immunitaire ?
Au lieu de calmer la tempête, il pourrait l’amplifier.
[Il y a une chance qu’il supprime complètement le système immunitaire… mais nous n’avons aucun moyen de savoir dans quelle direction cela va basculer.]
Naturellement.
Aucun patient atteint de Castleman n’a jamais reçu de médicament épigénétique auparavant.
Nous entrerions en territoire totalement inconnu.
[Ma position est que l’utilisation clinique est beaucoup trop dangereuse. La probabilité que le dysfonctionnement de WFOXO3A soit purement une régulation au niveau de l’expression est extrêmement faible. Pas impossible, mais hautement improbable…]
La roulette russe reste un pari calculé.
Jusqu’à présent, nous pouvions peser le risque par rapport au résultat prédit dans une certaine mesure.
Avec l’épigénétique, le bénéfice attendu par rapport au risque est disproportionnellement faible.
En d’autres termes, c’était plus proche d’un pari à l’aveugle que d’une probabilité.
Cependant.
Il y avait une raison pour laquelle il existait en tant que Plan B.
« Parce que nous en apprendrons plus sur la maladie que jamais auparavant. Et les chances de succès de CRISPR s’amélioreront considérablement. »
[C’est vrai, mais…]
WFOXO3A agit comme le frein d’urgence final du système immunitaire.
CRISPR est comme une paire de ciseaux capable de couper, rediriger et recâbler ce frein.
Sauf que, pour l’instant, nous ne savons pas où couper ni comment.
Les médicaments épigénétiques pourraient révéler la réponse.
Ce médicament fonctionne comme un dissolvant de rouille accumulée sur tout le système de freinage.
Ce qui signifie qu’il révèle exactement où se situe le problème.
[Mais les chances que l’épigénétique résolve la cause profonde sont presque nulles. La patiente y gagne très peu, alors que le coût est énorme. Vous lui demandez essentiellement de se sacrifier pour les autres. De partir en mission de reconnaissance suicide…]
En termes militaires, c’est une mission de reconnaissance.
Un éclaireur recueille des renseignements au cœur du territoire ennemi, mais survit rarement pour mener la bataille réelle.
La plupart sont découverts, pris en embuscade et ne reviennent jamais.
Mais les informations obtenues grâce à leur sacrifice permettent à la force principale de se battre, et de gagner.
Du point de vue de l’effort de guerre, c’est une perte nécessaire.
Du point de vue de l’éclaireur, c’est une condamnation à mort.
Nous n’avions pas le droit de prendre cette décision pour qui que ce soit.
Une seule personne pouvait choisir.
« Qu’a dit la patiente ? »
Peu importe à quel point les chances sont minces, il y a toujours quelqu’un d’assez courageux pour se porter volontaire.
Peut-être que cette patiente en faisait partie.
Nous avions donc établi des protocoles pour ce scénario précis.
Nous divulguons chaque risque, chaque inconnu, chaque pire scénario sans rien enjoliver.
Et si, après avoir tout entendu, la patiente choisit quand même de procéder…
Alors, et seulement alors, nous appuyons sur la détente du Plan B.
Parce que la décision finale appartient toujours au patient.
Mais ensuite…
[La patiente… veut le faire.]
« Même en comprenant parfaitement les risques ? »
[Oui. Nous n’avons terminé que la première phase d’explication, mais sa position est ferme. Rachel a proposé de passer une semaine à lui donner des détails supplémentaires pour en être sûre, mais…]
J’ai penché la tête.
« Si la patiente comprend les risques et donne son consentement, n’est-ce pas exactement ce que le protocole autorise ? Nous pouvons procéder comme prévu. »
Le système que nous avions construit était hermétique.
Mais à l’autre bout du fil, j’ai entendu un long soupir lourd.
[À propos de ce système… je ne pense pas qu’il fonctionnera cette fois-ci.]
« Pourquoi pas ? »
[Problèmes juridiques.]
« Vous êtes en train de me dire que l’hôpital rejette l’utilisation off-label ? »
[Non, ce n’est pas ça…]
David a hésité, pesant soigneusement ses mots.
Et quand la réponse est finalement venue, j’ai dû ravaler une bordée d’injures.
[La patiente est mineure. Dix-sept ans.]
Son nom était Talia.
Une jeune fille de dix-sept ans élevée par une mère célibataire.
David a exposé la situation.
[Talia elle-même comprend les risques et veut procéder, mais… sa mère refuse catégoriquement. Elle insiste pour attendre un vrai remède.]
Évidemment qu’elle refuserait.
Même la roulette russe standard est évitée en raison du manque de données.
Et ça ? Ce n’était même pas ça. C’était pire : une mission de reconnaissance en territoire inconnu.
La chance de succès était microscopique, et le danger était catastrophique.
C’était pratiquement un sacrifice programmé.
[Je ne sais pas si je dois respecter la volonté de Talia ou la protéger d’elle-même. Je suis perdu. Peut-être devriez-vous leur parler en personne, Sean.]
C’est comme ça que je me suis retrouvé dans un avion pour Philadelphie.
En regardant les nuages défiler par le hublot, la même question tournait en boucle dans mon esprit.
« Quel résultat est-ce que je veux vraiment ? »
Si c’était purement une question de survie personnelle, la réponse était simple.
Convaincre la mère de laisser Talia procéder.
Si elle suit le traitement, nous obtenons des données, et mes chances s’améliorent.
Mais cette réponse ne me plaisait pas.
« C’est trop. »
Le Plan B repose sur le sacrifice.
Mais les sacrifices que j’avais imaginés en le concevant étaient différents.
Des gens qui avaient vécu une vie bien remplie.
Ceux qui approchaient de la fin, à la recherche d’un ultime but.
Pas une gamine de dix-sept ans.
Utiliser une mineure comme bouclier humain… même si elle s’était portée volontaire… ça ne me plaisait pas du tout.
« D’abord… comprendre le mobile. »
Pourquoi une adolescente choisirait-elle volontairement une mission de reconnaissance qui pourrait la tuer ?
J’avais besoin d’entendre ça en premier.
[Nous commencerons notre descente sous peu. Veuillez attacher votre ceinture…]
Au moment où l’annonce s’est terminée, nous atterrissions à Philadelphie.
Il était tôt le matin quand je suis arrivé à l’hôpital de l’Université de Pennsylvanie.
Le couloir du service était calme. Je me suis dirigé vers la chambre qu’on m’avait indiquée.
Rachel et David étaient déjà là, devant la porte.
« Sean, tu es arrivé. Voici… »
Rachel m’a reconnu la première.
Puis elle a fait un geste vers la femme hispanique d’âge mûr à ses côtés, qui faisait nerveusement rouler un chapelet entre ses doigts.
C’était clairement la mère de Talia.
« Mais pourquoi tout le monde est ici ? »
J’ai demandé, les yeux fixés sur la porte fermée.
« C’était… la demande de Talia. »
« Une demande ? »
« Oui. Elle a dit qu’elle voulait te parler en privé dès ton arrivée. »