Chapitre 396
Chapitre 396
Faisons le point sur la situation.
À présent, les cellules éditées disparaissaient du corps de Margaret.
Mais elles ne s'évaporaient pas au hasard.
Comme si elles avaient été placées sur une liste d'assassinat, seules les « cellules éditées » étaient éliminées.
Le suspect numéro un était les ciseaux génétiques.
En d'autres termes, la protéine Cas9.
Parmi elles, nous utilisions SpCas9, une enzyme dérivée du Streptococcus pyogenes.
Le problème était que cette bactérie était bien trop commune.
Angines, pharyngites, scarlatines... des maux dont presque tout le monde a souffert au moins une fois dans l'enfance sont causés par cet organisme même.
Et si le système immunitaire de Margaret avait déjà rencontré cette bactérie par le passé ?
Et s'il ne reconnaissait pas la Cas9 que nous avions administrée comme un invité de marque, mais comme un intrus ?
Bien sûr, ce n'était encore qu'une hypothèse.
La seule façon d'établir les faits était de les vérifier.
« Lançons un panel ELISA spécifique à SpCas9. »
Nous avons récupéré les échantillons de sérum et de PBMC de Margaret, classés par date, et avons commencé à les analyser.
Il y avait deux choses à vérifier.
Les IgG et IgM spécifiques à SpCas9.
En termes simples, une procédure pour déterminer une exposition récente ou passée à cette bactérie.
Les résultats sont arrivés rapidement.
« Même au niveau de référence avant l'administration, les IgG spécifiques à SpCas9 sont bien au-dessus de la plage normale. Elle a déjà été exposée quelque part par le passé et a formé des anticorps à mémoire à long terme. »
« Et si vous regardez ici, dans les 72 heures suivant l'administration, les IgM ont grimpé en flèche, et les IgG ont augmenté davantage, comme un effet booster. C'est un schéma classique de réponse immunitaire secondaire. »
« Alors c'est confirmé. »
Les données étaient irréfutables.
Le corps de Margaret reconnaissait nos ciseaux comme un ennemi et les rejetait.
« Une immunité préexistante à la Cas9... ? »
Alors que je marmonnais, Amelia a soulevé sa tablette.
« J'ai fait des recherches : il existe déjà des groupes qui étudient cette question. Aucune publication officielle dans une revue pour l'instant, mais il y a eu des résumés de conférences et des présentations orales récentes... »
Dénicher des recherches non publiées était généralement un casse-tête.
Les articles publiés étaient faciles à trouver, il suffisait de quelques recherches dans les bases de données.
Mais les données non encore diffusées au monde signifiaient devoir fouiller dans les sessions de posters des conférences et les diapositives des présentations invitées.
Normalement, cela prendrait des semaines...
Mais c'était seulement quand on manquait d'argent.
Avec un financement suffisant et un personnel motivé, l'histoire changeait.
Heureusement, notre fondation avait les deux en abondance.
Le résumé qu'Amelia affichait sur l'écran en était la preuve.
<Immunité adaptative préexistante aux protéines Cas9 dans la population humaine>
Il avait été présenté plus tôt cette année à la Société européenne de thérapie génique.
Des données non encore publiées dans un article formel.
« Ils ont analysé des échantillons de sang de 200 adultes en bonne santé. Bien sûr, ils ne les ont pas administrés à des patients comme nous, mais les implications sont significatives. »
Un graphique est apparu sur l'écran.
— Anticorps spécifiques à SpCas9 : positifs chez 65 % des sujets
— Anticorps spécifiques à SaCas9 : positifs chez 79 % des sujets
Plus de la moitié avaient des anticorps.
Pourtant, la conclusion du chercheur était étonnamment prudente.
— Cela suggère l'importance de l'évaluation de l'immunogénicité et de la sélection des patients dans le développement des thérapies basées sur CRISPR-Cas9, et soutient la nécessité d'une approche prudente dans les futures applications cliniques.
Même si deux tiers de la population avaient des anticorps, l'auteur évitait un ton définitif.
Pas de « nous sommes condamnés », mais plutôt « procéder avec prudence ».
« Quel était l'avis du chercheur lui-même ? »
« Il était prudent. Avoir des anticorps ne signifie pas automatiquement que le traitement échouera. Selon la voie et la méthode d'administration, les résultats pourraient varier considérablement. »
« Méthode d'administration ? »
« La différence entre in vivo et ex vivo est la clé. »
Une administration directe dans le corps, ou une édition à l'extérieur avant réinfusion.
Nous étions dans le second cas.
« En ex vivo, vous n'injectez pas la Cas9 elle-même, mais des cellules déjà éditées. Il peut y avoir de la Cas9 résiduelle à l'intérieur des cellules, mais elle se dégrade avec le temps, donc en théorie, le risque n'est pas si élevé. »
« Qu'en est-il des données animales ? »
« Apparemment rassurantes. Même chez les singes, des anticorps anti-Cas9 ont été détectés, mais il n'y a presque eu aucun cas où l'édition a échoué ou où une toxicité sévère s'est produite à cause de cela... »
Anticorps confirmés en laboratoire.
Impact minimal chez les animaux.
« Mais ce sont des animaux de laboratoire. Des animaux élevés en milieu sain (SPF), dont l'historique immunitaire est totalement différent de celui des humains qui ont passé toute leur vie à combattre des infections. Diversité HLA, réactivité croisée... »
Les animaux de laboratoire n'étaient pas des humains.
Et personne ne savait comment les humains réagiraient.
Nous étions en train de générer les premières données.
« Ils sont extrêmement curieux de connaître nos résultats, eux aussi. Il n'existe tout simplement aucune donnée sur ce qui se passe réellement lorsqu'elle est administrée à des humains à ce dosage. »
« Je vois. »
J'ai répondu calmement tout en fouillant frénétiquement dans ma mémoire.
Tout ce dont je me souvenais à propos de CRISPR.
Mais il n'y avait pas grand-chose.
« J'aurais dû investir davantage là-dedans dans ma vie précédente. »
Dans ma vie précédente, je n'avais pas investi dans CRISPR.
Je me souvenais vaguement d'événements majeurs ayant secoué l'industrie, mais pas des détails.
Pourtant, il y avait une chose dont j'étais certain...
« Je ne me souviens d'aucun essai clinique s'étant effondré à cause de problèmes d'immunité liés aux anticorps. »
Si cela avait été si important, je ne l'aurais pas oublié.
« Pourquoi ? »
Pourquoi n'y avait-il eu aucune nouvelle majeure malgré la prévalence des anticorps ?
Il y avait deux possibilités.
La première, les scientifiques de ma vie précédente avaient trouvé une solution de contournement.
La seconde, de telles réactions extrêmes ne s'étaient tout simplement pas produites dans des contextes cliniques réels.
Quoi qu'il en soit, ce n'était pas le moment de spéculer.
Dans des cas comme celui-ci, la méthode la plus sûre était de convoquer l'auteur original.
« Quand arrivent-ils ? »
« Ils ont déjà atterri à l'aéroport d'Heathrow. Ils ont dit qu'ils arriveraient à l'hôpital vers trois heures cet après-midi. »
Nous avons fait venir l'auteur de l'étude au Royaume-Uni.
Pour leur montrer directement les données de Margaret.
Le chercheur, sans aucun signe de fatigue, a immédiatement commencé à examiner les données dès son arrivée.
Après avoir examiné méticuleusement les graphiques de Margaret, les niveaux d'anticorps et le schéma de déclin cellulaire pendant plus d'une heure, il a rendu sa conclusion.
« Intéressant. C'est bien trop exagéré pour être expliqué par une simple réponse immunitaire à la Cas9. »
« Que voulez-vous dire ? »
« Parmi les adultes en bonne santé que j'ai étudiés, plus de la moitié avaient des anticorps anti-SpCas9. Mais ce genre d'élimination rapide des cellules éditées... je n'ai jamais vu ça. »
Il a pointé le moniteur.
« Une réponse immunitaire typique se déploie sur des jours, voire des semaines. Mais cela semble amplifié par quelque chose. »
Son regard s'est arrêté sur le haut du graphique.
« Peut-être... la maladie de Castleman est la variable. »
Il a poursuivi en expliquant son hypothèse.
« Je n'ai pas étudié Castleman en profondeur, mais cette maladie est caractérisée par une prolifération anormale des structures ganglionnaires, une splénomégalie et des centres germinatifs hyperactifs, n'est-ce pas ? »
Centres germinatifs.
L'usine où les lymphocytes B produisent des anticorps.
« Chez les individus en bonne santé, les centres germinatifs ne se forment que lorsque nécessaire et restent de taille appropriée. Mais chez les patients atteints de Castleman, cette région est excessivement étendue. Donc, lorsqu'un antigène étranger comme la Cas9 pénètre, il rencontre beaucoup plus de lymphocytes B et T. Plus la surface de contact est grande, plus la probabilité d'activation est élevée. Et une fois que la réaction commence, elle est amplifiée de manière explosive à travers un réseau déjà hyperactivé. »
L'explication était complexe, mais le cœur du problème était simple.
« Chez une personne normale, cela pourrait rester une réponse localisée. Chez un patient atteint de Castleman, cela peut dégénérer en une réaction systémique. »
Ces ciseaux pourraient être sans danger pour la population générale.
Mais pour les patients atteints de Castleman, dont le système immunitaire était hypersensible, c'était différent.
En d'autres termes, ce n'était pas une limite de la technologie CRISPR elle-même.
C'était un problème survenant parce que la cible du traitement était un patient atteint de Castleman.
Après le départ de l'expert, nous sommes retournés dans la salle de conférence.
Nous avions identifié le problème. Maintenant, il nous fallait une solution.
« En principe, nous devrions changer la population de patients pour une maladie moins complexe sur le plan immunologique. Mais nous ne pouvons pas faire cela... »
Naturellement.
Notre objectif n'était pas de faire réussir CRISPR. C'était de guérir la maladie de Castleman.
« Alors il y a trois alternatives principales. Premièrement, changer les ciseaux. »
Les structures de diverses protéines Cas sont apparues côte à côte sur l'écran.
« Outre SpCas9, il existe des options. SaCas9 provient de Staphylococcus aureus, et Cas12 est dérivé de bactéries intestinales comme Acidaminococcus ou Lachnospiraceae. Elles ont moins de contacts avec les humains. »
En termes simples :
SpCas9 était déjà sur la liste noire du système immunitaire.
Alors, utilisons des ciseaux dont les visages n'étaient pas encore sur des avis de recherche.
Mais cette approche avait des problèmes.
« Les autres protéines Cas ne sont pas non plus exemptes d'immunité. Elles ont simplement été moins exposées. Selon le patient, la même réaction pourrait se produire... »
Pas largement recherchées, peut-être, mais possiblement déjà enregistrées dans la base de données du système immunitaire.
« Le problème est que nous ne pouvons pas utiliser les données précliniques construites autour de SpCas9. D'un point de vue réglementaire, ce serait un médicament entièrement nouveau. Nous devrions repartir de zéro. »
J'ai calculé en silence.
Même si nous poussions agressivement, cela prendrait un à deux ans supplémentaires.
« Deuxièmement, refondre toute la plateforme. Au lieu de CRISPR qui coupe l'ADN, passer à l'édition d'ARN ou à la modulation de l'expression génique. »
Cela signifiait abandonner complètement les ciseaux.
« Puisque nous n'utiliserions pas du tout de protéines bactériennes, nous pourrions fondamentalement éviter le problème immunitaire. Mais... c'est essentiellement tout recommencer. Jeter tout ce que nous avons construit et repartir d'une page blanche. Trois ans. Cinq si nous n'avons pas de chance. »
Il ne me restait que cinq ans.
Donc ce n'était pas une option.
J'ai pris la parole.
« Choisissons la troisième. »
Le dernier choix restant.
« C'est-à-dire... ne pas jeter Cas9, mais la modifier. Garder la fonction de coupure de SpCas9 intacte, mais altérer uniquement les parties reconnues par le système immunitaire. »
« Vous proposez une Cas9 qui échappe au système immunitaire. »
« Oui. Laisser le site actif intact, et modifier uniquement les épitopes de surface reconnus par les lymphocytes T. »
Lorsque le système immunitaire identifie la Cas9, il se réfère à des séquences d'acides aminés spécifiques sur la surface de la protéine.
Nous allions les changer.
En utilisant l'analogie de l'avis de recherche ?
Modifier l'angle des pommettes, la courbe des yeux : de la chirurgie plastique pour échapper à la capture.
Une sorte de chirurgie esthétique moléculaire.
Mais les expressions de l'équipe n'étaient pas radieuses.
« Est-ce vraiment si simple ? Touchez juste quelques acides aminés formant un épitope, et toute la structure de la protéine pourrait se déformer... »
« En essayant de réduire l'immunogénicité, vous pourriez créer de nouveaux épitopes. Changez-en un, et les structures voisines se déplacent en réaction en chaîne... »
Si la chirurgie tournait mal, les ciseaux eux-mêmes pourraient être ruinés.
Une inquiétude légitime.
« Surtout, le temps est le problème. Pour chaque variante : conception, expression, purification, validation structurelle, mesure de l'activité, le cycle complet. Trois à six mois par variante... et pour trouver une Cas9 qui échappe au système immunitaire, il faudrait en tester des centaines. De manière réaliste, c'est un projet de cinq ans. »
Oui.
Cela prendrait plus de cinq ans rien que pour pratiquer la chirurgie plastique sur ces ciseaux.
Et pourtant, il y avait une raison pour laquelle je proposais cette voie.
« Parce qu'il y a un moyen de le compresser de façon spectaculaire. »
« Si les humains le font manuellement, oui. Mais si nous utilisons l'IA ? »
C'était la raison pour laquelle j'avais injecté des fonds massifs dans le développement de l'IA.
Exactement pour cette possibilité.
« Il existe déjà un système d'apprentissage profond qui prédit la structure tridimensionnelle à partir des seules séquences d'acides aminés. Par le passé, résoudre une seule structure par cristallographie aux rayons X prenait des années. Maintenant, avec des ressources informatiques suffisantes, vous pouvez générer des modèles de squelette en quelques jours. »
« Cela existe déjà ? Le repliement des protéines a été appelé le Saint Graal de la biologie... »
Amelia ne le savait pas encore.
Dans la chronologie originale, cela ne deviendrait une nouvelle à la une qu'à la fin de cette année.
« Ce n'est pas encore parfait, mais c'est suffisant pour notre objectif. Cela peut simuler comment la structure et la stabilité changent lorsque des mutations sont introduites. Avant de créer physiquement des centaines de variantes, nous pouvons éliminer les candidats dangereux par calcul. »
« Alors ne sélectionner que les prometteurs pour des expériences réelles... ! »
« Exactement. Un projet de cinq ans se compresse en quelques mois. »
Avec cette technologie...
La chirurgie plastique moléculaire pourrait être faite en quelques mois au lieu de cinq ans.
L'atmosphère dans la salle de conférence a changé.
« Alors contactons-les immédiatement ! Devrions-nous envoyer une proposition de projet à l'entreprise ? »
« Devrions-nous nous en occuper ? Ou puisque c'est de l'IA, Sean devrait-il prendre la tête... ? »
« Je m'en occuperai moi-même. »
Malgré la gravité de la situation, un rire sec m'a échappé.
L'endroit que je devais contacter n'était pas une entreprise de biotechnologie ordinaire.
« Alors nos chemins se croisent à nouveau. »
L'entreprise que je venais de mentionner était BigMind.
À la pointe de la recherche en IA.
Le laboratoire d'IA qui a créé AlphaGo, qui a vaincu Lee Sedol.
Après le Go, ils se sont tournés vers la prédiction de la structure des protéines.
Le résultat fut « AlphaFold Lab ».
Il n'y avait qu'un seul problème.
L'entreprise n'était plus un institut de recherche indépendant.
En 2014, un titan de la Silicon Valley l'avait acquise pour 600 millions de dollars.
C'était un titre assez marquant pour l'industrie.
L'acquisition était ce qui faisait craindre à Stark que les géants de la tech ne monopolisent l'IA.
Et l'acheteur fortuné ?
Gooble.
Oui.
La technologie capable d'effectuer de la chirurgie plastique sur mes ciseaux génétiques était entre les mains de Gooble.